Sistemas de Administración Transdermal de Drogas y Vías Regulatorias 505(b)(2) / Híbrido.

por Roberto Gabach – Director & Gerente de Nuevos Proyectos

Los sistemas de administración transdermal de fármacos, también denominados "parches", son formas farmacéuticas de liberación controlada diseñadas para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de droga a través de la piel durante el tiempo de aplicación del producto, que puede variar entre 9 h (metilfenidato) y 148 h (buprenorfina).

 Se puede lograr también una administración sistémica de drogas desde la piel a partir de una forma farmacéutica diferente a la del parche, como ocurre con los geles de testosterona, oxibutinina y estradiol. En el caso de los productos semisólidos, la forma de aplicación suele ser de una vez al día.

El desarrollo de un nuevo sistema de administración de transdermal conteniendo una droga comercializada en otra forma farmacéutica tiene como objetivo mejorar el producto existente (por ejemplo, tabletas) en términos de eficacia y/o seguridad, y mejorar también el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente y el beneficio terapéutico general del producto.

Otro objetivo importante de los parches y las formas semisólidas con efectos sistémicos es administrar fármacos desde la piel hacia el torrente sanguíneo con una mínima variación inter-e intra-paciente

La mayoría de los productos comercializados en forma transdermal (parches) han sido previamente aprobados en otras formas farmacéuticas. Una excepción a esta regla es la rotigotina, un fármaco destinado al tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el Síndrome de Piernas Inquietas, el cual solo se comercializa por vía transdermal (Neupro® parche). 

El parche más reciente aprobado a través de la vía 505(b)(2) es Secuado® (sistema transdermal de asenapina) en octubre de 2019, un producto que está destinado al tratamiento de la esquizofrenia en adultos. La asenapina había sido aprobada previamente en agosto de 2009 en forma de tabletas sublinguales (Saphris®). 

¿Es posible desarrollar un producto transdermal tomando como referencia a un medicamento previamente aprobado en otra forma farmacéutica (por ejemplo, tabletas) con el fin de reducir el número de estudios clínicos a realizar y el costo del nuevo desarrollo? Claramente, la respuesta es Sí. 

La vía de aprobación 505(b)(2) en USA y la presentación de una solicitud de aprobación de un Híbrido en Europa permiten reducir el costo y el tiempo del desarrollo clínico de un nuevo producto respecto a una presentación convencional, y si bien el costo global del desarrollo es más elevado que el de un genérico, se asocia con ventajas de mercado respecto a estos últimos.

Un NDA 505(b)(2) y un Híbrido pueden aprobarse basándose, al menos parcialmente, en datos de estudios no realizados por el solicitante/patrocinador y para los cuales el solicitante no ha obtenido un derecho de referencia, siempre que el medicamento propuesto tenga características en común con el aprobado. La solicitud de aprobación puede incluir datos clínicos y preclínicos publicados en la literatura, incluidos datos de una presentación regulatoria previa como respaldo.

La solicitud de un Híbrido y la vía 505(b)(2) son similares en cuanto a sus requisitos de aprobación. En ambos procedimientos, las reuniones previas a la presentación con las autoridades reguladoras (FDA o EMA) son esenciales para establecer el conjunto exacto de datos requeridos.

Si la nueva formulación desarrollada resulta bioequivalente al producto de referencia y las indicaciones son las mismas, la cantidad de información clínica requerida por las autoridades reguladoras se reduce considerablemente.

La solicitud 505(b)(2) representa en USA un nivel intermedio entre un NDA completo (NDA 505(b)(1)) y la solicitud abreviada de un genérico (505(j) Abbreviated NDA o ANDA). 

Las modificaciones de una producto fuera de patente que respaldan la presentación de un medicamento híbrido en Europa y una solicitud 505(b)(2) en USA incluyen, entre otros: una forma de dosificación diferente (por ejemplo, pasar de tabletas a parches transdermales), una potencia diferente, un cambio en la vía de administración (oral a transdermal), un cambio en el régimen de dosificación (dos veces al día a una vez al día), una modificación del API (nueva sal, enantiómero, etc.). 

Si bien a un ANDA se le otorga en USA un período de exclusividad de 180 días en el mercado si es el primer genérico en ser comercializado, una solicitud NDA 505(b)(2) puede recibir tres a siete años de exclusividad de mercado, dependiendo de la importancia del cambio alcanzado respecto al fármaco previamente aprobado y al tipo de datos clínicos incluidos en el NDA. Por ejemplo, se le puede conceder una exclusividad de mercado de 3 años si el solicitante realizó o patrocinó uno o más estudios clínicos, aparte de los estudios de biodisponibilidad / bioequivalencia. 

Los medicamentos genéricos se consideran equivalentes a sus productos de referencia y, como tales, no pueden tener una marca ni comercializarse en base a características diferenciales. Sus prospectos (información para prescribir) son idénticos a los del producto de referencia.

Debido a que los medicamentos híbridos y los aprobados por la vía 505(b)(2) ofrecen beneficios adicionales sobre los del producto de referencia (nuevo sistema de administración, mejor cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, reducción de ciertos efectos adversos, etc.), ambos pueden comercializarse con marca y destacando los avances que aportan respecto al tratamiento previo. 

Los genéricos compiten en precio con el producto de referencia, mientras que los productos híbridos y los aprobados por 505(b)(2) compiten con el producto de referencia en función de las mejoras que ofrecen.

Las modificaciones logradas respecto al producto previamente aprobado deben ser lo suficientemente importantes como para otorgar al nuevo producto (ej. parche transdermal) un valor real que sea particularmente atractivo para los médicos que lo prescriben.

La tecnología transdermal se puede aplicar a muchas drogas que se comercializan actualmente en otras formas farmacéuticas. Para determinar con la mayor precisión la posibilidad de que una droga pueda ser un candidato potencial para la administración transdermal se deben analizar determinadas características químicas y farmacológicas / terapéuticas de la misma (peso molecular, solubilidad en agua y lípidos, dosis diaria, etc.).

En resumen, en caso de proyectos farmacéuticos basados ​​en un cambio en la forma de administración de drogas cuyas patentes han vencido, o previo al vencimiento de sus patentes, la vía de aprobación NDA 505(b)(2) en USA y la solicitud de un híbrido en Europa son estrategias que merecen ser analizadas, ya que permiten optimizar costos, duración y riesgos del nuevo desarrollo.

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