Parches Droga en Adhesivo (DIA), un diseño simple rodeado de exigentes desafíos

Alejandro Scasso – Gerente de Tecnología Farmacéutica

La historia empezó ... y siguió

Lejos, en 1979, se lanzó en EE. UU. el primer parche transdérmico que llegó al mercado, producido mediante un proceso industrial controlado y respaldado por estudios clínicos, bajo la marca TransderScop®. El producto, realmente novedoso, fue desarrollado y producido por ALZA Corporation después de años de investigación y gracias a un equipo creativo y multidisciplinario. Novartis Consumer Health no solo fue el patrocinador y el titular de marketing, sino también quien hizo que una nueva forma de dosificación farmacéutica entrara con éxito en el mercado de prescripción médica. Más de 40 años después, el producto todavía está disponible para los consumidores como tratamiento preventivo del mareo por movimiento en el mar.

El producto está configurado como un parche multicapa compuesto por una película de respaldo, un depósito de fármaco que contiene escopolamina, una membrana de control del flujo del fármaco, un adhesivo de contacto y una película desechable, que se despega, antes de aplicar el parche detrás de la oreja. El dispositivo es tan pequeño como un círculo de 2,5 cm22 rogramado para administrar 1,5mg de escopolamina durante 3 días.

Se logró un hito relevante, fruto de esfuerzos científicos y técnicos, aunque seguramente acompañado de indeseables inconvenientes y alentadores avances.

Posteriormente, aprovechando esta tecnología emergente para la administración de fármacos a través de la piel, en 1981 se introdujeron en el mercado estadounidense tres parches transdérmicos de nitroglicerina de diferentes diseños para la prevención y el tratamiento de la angina de pecho: Transderm-Nitro® (Ciba Pharmaceuticals Company) un parche de depósito líquido, Nitro-Dur®, un parche de fármaco no adhesivo (Key Pharmaceuticals) y Nitrodisc®, un parche de matriz no adhesivo con adhesivo anular (Searle Laboratories)

Lo que sigue, es una avalancha de productos lanzados al mercado para varias indicaciones conteniendo drogas que se liberan desde parches de diferentes diseños, alcanzan a 20 medicamentos diferentes administrados por medio de esta forma de dosificación. Si se toman en cuenta los productos similares y genéricos, superan ampliamente los 100 productos disponibles en los mercados de todo el mundo.

 

 Lanzamiento

Principio Activo

Marca

Diseño de parche

1979

Scopolamine

Transderm-Scope

DIA + membrana

1981

Nitrogliceryn

Transderm-Nitro

Reservorio Líquido

1984

Clonidine

Catapres-TTS

Reservorio Líquido

1986

Estradiol

Estraderm

Reservorio Líquido

1990

Fentanyl

Duragesic

Reservorio Líquido

1991

Nicotine

Nicoderm

DIA

1993

Testosterone

Testoderm

Matriz

1998

Estradiol + Norethindrone

Combipatch

Reservorio Líquido

2001

Ethinyl estradiol + Norelgestromin

Ortho Evra

DIA

2003

Estradiol/Levonorgestrel

Climara Pro

DIA

2003

Oxybutynin

Oxytrol

DIA

2006

Methylphenidate

Daytrana

DIA

2006

Selegiline

Emsam

DIA

2007

Rotigotine

Neupro

DIA

2007

Rivastigmine

Exelon

DIA

2008

Granisetron

Sancuso

DIA

2010

Buprenorphine

Butrans

DIA + adhesivo periférico

2019

Asenapine

Secuado

DIA

2020

Levonorgestrel + Ethinyl estradiol

Twirla

DIA + membrana + adhesivo periférico

 

Como se puede observar en la tabla, a lo largo de los años, hubo una tendencia sustancial a favor de los parches de Droga-en-Adhesivo (DIA, Drug in Adhesive, por sus siglas en inglés) para llegar al mercado, mientras que los parches de reservorio parecen desaparecer lentamente de la escena.

 

Los Parches de Reservorio Líquido han escrito parte de la historia

Los parches de reservorio brillaron en los años 90 y fueron los primeros productos para la administración transdérmica de nitroglicerina, clonidina, estradiol, noretindrona y fentanilo. 

Tuvieron éxito en la administración controlada de fármacos durante varios días, principalmente de 3 a 4 días. Todos ellos tienen la misma estructura, un líquido contenido en una “bolsa” realizada con un film oclusivo y una membrana semipermeable en contacto con un adhesivo que fija el parche a la piel. La composición del solvente, la carga de fármaco y la permeabilidad de la membrana trabajan en conjunto para lograr la tasa de liberación deseada mediante un mecanismo de difusión. Una idea inteligente que requiere un proceso de producción inteligente para crear un dispositivo de entrega eficiente.  

Debido a algunas dificultades que surgieron en el funcionamiento de estos dispositivos, entre las que se encuentran retiradas de mercado de varios lotes por fugas del líquido contenido en el reservorio, lo que provocó la administración descontrolada de altas dosis del fármaco, que incluso se asociaron con muertes, las autoridades sanitarias han puesto la mirada en la seguridad real de estos dispositivos.

Además, el fácil acceso a la droga ubicada en el depósito líquido, hizo que los parches del depósito fueran una fuente ideal para el abuso de drogas, en particular para dispositivos que contienen estupefacientes como el fentanilo.

La expuesto anteriormente, más el complejo proceso de producción requerido para fabricar parches de depósito, hicieron de estos dispositivos una "especie en extinción" que, en contraposición, ofrece un campo lleno de oportunidades para los parches de Droga en Adhesivo.

 

Qué es un parche Droga en Adhesivo.

Es tan simple como un principio activo vehiculizado en un adhesivo, intercalado entre una lámina de soporte y una lámina de despegue que se retira justo antes de la aplicación del parche.

Un dispositivo simple que se puede producir aplicando una tecnología ampliamente difundida y heredada de otras industrias como las que producen cintas adhesivas, etiquetas y calcomanías.

 

Simple de decir, no tan simple de lograr

La simplicidad de un parche de Droga en Adhesivo es solo una vista aparente de esta forma de dosificación compleja

Hay un número considerable de atributos que se deben lograr para convertirse en una forma de administración farmacéutica segura, eficaz y aprobable.

Un parche de fármaco en adhesivo debe poder "alojar" el fármaco y mantenerlo disponible para su difusión sin cambios significativos durante toda su vida útil. Significa que no solo debe ser químicamente estable (evitando la degradación del fármaco y la formación de impurezas) sino también físicamente estable. Esta última característica hace referencia al hecho de evitar la aparición de crecimiento de cristales, para aquellas moléculas propensas a formar estructuras ordenadas, o a la exudación del fármaco para el caso de las moléculas líquidas a temperatura ambiente.

El adhesivo seleccionado juega un papel mayor. Debe ofrecer suficiente solubilidad para contener una carga de fármaco adecuada, pero, al mismo tiempo, no debe ejercer un fuerte atrapamiento de fármaco para permitir que la sustancia difunda libremente hacia la piel. El adhesivo debe asegurar un comportamiento adecuado, suficiente para mantener el parche adherido en la piel durante el período de uso estipulado. A la vez, debe permitir un desprendimiento cómodo del parche después de la dosificación. El adhesivo no debe provocar irritación y sensibilización de la piel.

Los parches diseñados para durar más de 4 días generalmente requieren una capa adicional en la parte superior de la lámina de soporte para crear una superficie adhesiva extendida. Se denominan parches con adhesivo superpuesto o periférico. Este diseño aumenta la complejidad de la formulación y la fabricación. 

Dependiendo de la sustancia y la característica del fármaco, la composición podría considerar la adición de excipientes funcionales y no funcionales. 

Los excipientes funcionales son aquellos que imparten un efecto sustancial sobre la biodisponibilidad del fármaco y el perfil de liberación. En los parches transdérmicos, se reconocen como incrementadores de la permeación. Se han utilizado muchas sustancias con ese fin. Su inclusión en un parche requiere un delicado equilibrio ya que suelen comprometer las propiedades adhesivas de los adhesivos 

Los excipientes no funcionales se consideran comúnmente cuando las propiedades adhesivas del adhesivo deben modificarse para aumentar o disminuir la pegajosidad, cuando el fármaco requiere estabilización física o química para evitar el proceso de cristalización o la degradación del fármaco o ambos. 

Hasta ahora, hemos estado hablando del relleno del sándwich. Ahora tenemos que hablar del "pan"

La lámina de soporte debe poder anclar fuertemente el adhesivo para facilitar el proceso de producción y evitar que se desprenda cuando se retira el parche de la piel.

Las propiedades oclusivas de la lámina de soporte pueden influir en la premiación del fármaco. La selección del material debe tener en cuenta este aspecto. También debe ofrecer un uso cómodo, disminuir las molestias para los pacientes y ser estéticamente aceptable. Hay clientes que prefieren que el parche sea lo más invisible posible, mientras que otros son más propensos a evidenciar la presencia del parche, por lo cual el color y la textura son parte del proceso de selección de materiales.

La lámina de despegue es la otra rebanada del pan. La función principal es acompañar el parche, desde el propio proceso de manufactura, para luego procurar un desprendimiento suave para facilitar la aplicación del parche. La selección del material merece atención ya que tales propiedades deben mantenerse durante toda la vida útil del parche con nula interacción con IFA (Ingrediente Farmacéutico Activo) y excipientes. Hubo algunos casos de retiros del mercado debido a quejas planteadas por no haber sido posible quitar el parche de la lamina de despegue.

Ya tenemos el sándwich hecho; tenemos que empacarlo. En la mayoría de los casos, los parches se envasan individualmente en sobres impermeables.

El material de empaque primario está en estrecho contacto con el parche, por lo que los extraíbles y lixiviables son motivo de preocupación y deben tenerse en cuenta durante la selección del material. Sin embargo, esta es una consideración para cualquier forma de dosificación. En los parches, las sustancias activas o algunos excipientes pueden ser volátiles a temperatura ambiente y pueden migrar y difundirse fácilmente hacia los materiales del empaque. En estos casos, debe tenerse en cuenta la selección de materiales con propiedades de barrera a la migración de API y excipientes funcionales.

 

Conclusión, 

Los parches Droga en Adhesivo son formas farmacéuticas complejas, basadas en un diseño industrial simple. Aun siendo un gran desafío para el desarrollo y la fabricación, la disponibilidad actual de excipientes diseñados de manera particulares para esta forma farmacéutica y que son suministrado por proveedores ampliamente reconocidos en el campo, facilita en gran manera el proceso de desarrollo de la fórmula.

Se requiere maquinaria específica y clave para obtener un proceso robusto y sostenible. Muchos fabricantes de máquinas de la industria de la aplicación de adhesivos y convertimiento de láminas y folias han ido evolucionando y adaptando sus tecnologías y diseños para satisfacer la demanda del fabricante de parches para alimentar con éxito y con productos de calidad el creciente mercado que esta forma farmacéutica representa.

Con más de 30 años de presencia en este nicho, Amarin Technologies tiene la capacidad de formular parches Droga en Adhesivo y fabricarlos a pedido.

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