Introducción

Los estudios clínicos requeridos para la aprobación de un sistema transdérmico genérico (parche) difieren en tipo y cantidad de los requeridos para otras formas farmacéuticas.

Al ser el parche una formulación que necesita estar adherida a la piel durante todo el período de uso (que va desde unas pocas horas hasta 7 días), este parámetro necesita ser estudiado en profundidad.

Lo mismo ocurre con la respuesta de la piel (i.e., irritación y sensibilización), porque su condición puede determinar la liberación del fármaco y porque la piel debajo del sitio de aplicación permanece ocluida durante el uso del parche y esto podría causar algunas molestias (p.ej.: eritema, edema, picazón, etc.).

Así, la presentación de un registro para un producto transdérmico genérico actualmente requiere no solo demostrar la bioequivalencia (bajo dosis única y múltiple) sino también la no inferioridad estadística tanto en adhesión así como en la irritación de la piel con respecto a un producto de referencia.

En este artículo se discuten algunos aspectos de dichos estudios, para brindar una perspectiva rápida de las derrotas y complejidad que plantean.

Bioequivalencia, Dosis Única, Dosis Múltiple

De acuerdo con el paradigma actual, un requisito es que un parche genérico debe ser bioequivalente a un producto de comparación en esquemas de dosis simple y múltiple.

1. Estudios de Dosis Simple:

La tendencia actual de los patrocinadores es ejecutar, en el mismo estudio, tanto la bioequivalencia (BE) como la no inferioridad en la adhesión en voluntarios sanos. 

Algunos pros y contras en este escenario son:

Para seleccionar este enfoque y minimizar los riesgos, es absolutamente necesario recopilar algunos datos previos sobre la adhesión del parche. Esto se puede lograr, por ejemplo, realizando estudios piloto exploratorios que prueben prototipos de placebo del parche genérico (pruebas de uso, para ajustar la formulación) y/o incluyendo una evaluación de parche de placebo al probar el parche activo en un estudio farmacocinético inicial.

Siempre recordando la regla de oro de que “un solo estudio no puede responder a todas las preguntas posibles”, esos estudios iniciales deben diseñarse específicamente, bajo un análisis de riesgo apropiado, para obtener los datos de interés (adhesión del parche, residuo de adhesivo, respuesta de la piel, resistencia al contacto con el aguaetc).

Luego, una vez que se haya reunido confianza suficiente en la adhesión y en el comportamiento del parche, un estudio farmacocinético piloto que incluya evaluaciones de adhesión del parche puede demostrar el potencial del prototipo de parche genérico. Es importante cumplir con las recomendaciones de las guías disponibles (FDA, UE) en el diseño del protocolo antes de ejecutar dichos estudios piloto, para simular el escenario del estudio pivote en la mayor medida posible. 

De esta forma, el estudio pivote de BE + Adhesión será mayormente un aumento de escala del estudio piloto, que involucrará a un número adecuado de sujetos sanos para satisfacer simultáneamente los requisitos de potencia para la adhesión y para BE.

Es importante establecer en el estudio pivote de dosis única si existe o no acumulación de fármaco (ver más abajo), porque esto define la necesidad del estudio de dosis múltiple, al menos en la UE.

1. Estudios de Dosis Múltiple:

Por lo general, el estudio de dosis múltiple se ejecuta una vez que el estudio pivote de dosis simple alcanza los puntos finales primarios (BE y no inferioridad en la adhesión).

Aquí, el diseño tiene en cuenta la duración del parche, las características farmacocinéticas y del ingrediente activo, etc. Por ejemplo, un estudio de dosis múltiple para un parche de 24 horas de duración podría implicar hasta 11 aplicaciones de parche consecutivas, mientras que para un estudio de 4 o 7 días parche por lo general se necesitan 3 aplicaciones de parche para alcanzar condiciones de estado estacionario.

Las guías actuales de la EMA establecen criterios basados ​​en la posibilidad de acumulación del fármaco para establecer si se requiere un estudio de dosis múltiple (cuando el índice de acumulación es inferior al 90%) o si sólo será suficiente un estudio de dosis simple (índice de acumulación superior al 90%). 

Sin embargo, este último enfoque agrega criterios de BE adicionales a dicho estudio de dosis simple, requiriendo el análisis de áreas parciales bajo las curvas plasmáticas concentración - tiempo (pAUC inicial y pAUC terminal), con un límite de corte normalmente establecido en la mitad del perfil farmacocinético.

Para que un parche genérico sea aprobado, debe ser bioequivalente al producto de referencia en condiciones de dosis única y dosis múltiple (si aplica esta última, según la normativa de la UE).

Adhesión del parche: No Inferioridad

Para que un parche genérico sea aprobado, además del resultar BE, su adhesión debe ser no inferior a la del producto de referencia.

Actualmente, los 2 enfoques regulatorios aceptados para analizar este parámetro son la comparación de puntajes de adhesión (criterios FDA) o la comparación de porcentajes de adhesión (EMA).

La FDA se basa en una puntuación de adhesión media que considera todas las evaluaciones de adhesión realizadas a lo largo del estudio (existen diferentes instancias en las que se debe evaluar la adhesión, dependiendo de la duración del parche), mientras que la EMA tiene en cuenta el porcentaje de adhesión que muestran los parches al final del período de uso. También se requieren otros parámetros/análisis como complemento (por ejemplo: porcentaje de parches que muestran una adherencia inaceptable, histogramas, etc.), donde el parche genérico deberá presentar un rendimiento igual o mejor que el comparador.

No obstante, incluso después de demostrar que el parche genérico no es inferior en cuanto a la adhesión al producto de referencia en un estudio pivote en voluntarios sanos con potencia suficiente, las agencias regulatorias posiblemente podrían solicitar datos de adhesión adicionales recopilados en la población objetivo (p. ej., productos para la enfermedad de Parkinson, por cambios en la piel asociados a dicha patología), agregando una tarea adicional (y desafío) para el registro del producto.

Estudios de Irritación/Sensibilización: No Inferioridad

La condición de la piel puede influir en la absorción del principio activo de un sistema transdérmico y afectar la eficacia o seguridad del producto. De acuerdo con esto, se debe evaluar la irritación y sensibilización en la piel.

El diseño de este estudio comprende una fase de inducción de 21 días, una fase de descanso de 14-17 días y una fase de desafío de 5 días (que puede repetirse para confirmar los resultados), involucrando a un número considerable de sujetos (aprox. 200).

Para que un parche genérico sea aprobado, además de resultar BE y no inferior en adhesión respecto al producto de referencia, la respuesta dérmica (irritación) debe ser no inferior a la del producto de referencia y la descripción de sensibilización obtenida con ambos parches debe ser similar.

Para declarar la no inferioridad en la irritación, tanto la FDA como la EMA comparan las puntuaciones medias de irritación obtenidas a lo largo del estudio para el parche genérico y el producto de referencia, complementadas con otros datos clínicamente relevantes (p. ej., número de sujetos que discontinúan debido a una irritación excesiva).

Algunas diferencias entre los conceptos FDA y EMA:

• FDA permite el uso de placebo y control positivo cuando el principio activo puede ser perjudicial para el bienestar del sujeto (bajo el esquema de administración exigido por el estudio), mientras que EMA permite el uso de una dosis menor en estos casos.
• Las guías de la FDA establecen que, si se sabe que el ingrediente farmacéutico activo es un sensibilizante de la piel, se acepta ejecutar solo la fase de irritación (involucrando así a menos sujetos y tiempos de exposición) para satisfacer el requisito. Las directrices de la UE no consideran este enfoque.

Conclusiones

La cantidad y tipo de estudios clínicos que se solicitan para la presentación del registro de un parche genérico son mayores y más complejos que para otras formas farmacéuticas. 

En consecuencia, requieren planificación, esfuerzos y recursos adicionales e, idealmente, una estrecha relación con las agencias, para cumplir con los requisitos regulatorios vigentes y resultar aprobados.

Fuentes:

1. Product-Specific Guidances for Generic Drug Development, FDA. Last access: Oct 17, 2022. (https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/psg/index.cfm?event=Home.Letter&searchLetter=B#letterSearchBar) 
2. Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an Abbreviated New Drug Application, FDA. Last access: Oct 17, 2022. (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/bioequivalence-studies-pharmacokinetic-endpoints-drugs-submitted-under-abbreviated-new-drug)
3. Guideline on the Pharmacokinetic and Clinical Evaluation of Modified Release Dosage Forms, EMA/CHMP/EWP/280/96 Rev1, 20-Nov-14. Last access: Oct 14, 2022.

(https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-pharmacokinetic-clinical-evaluation-modified-release-dosage-forms_en.pdf)

1. Withdrawal assessment report, Rotigotine Mylan. London, 21 April 2017, EMA/29245/2018, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP).
2. Assessing Adhesion with Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs. Guidance for Industry, Draft, CDER/FDA, Oct 2018.
3. Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs. Draft Guidance for Industry. CDER/FDA, 2018.