Desafios en la transferencia de metodos analiticos de productos farmacéuticos transdermales

Florencia Cafisi, Jefa de Desarrollo Analítico

Si bien la transferencia de procedimientos analíticos en productos transdermales sigue los mismos lineamientos generales que aplican a otras formas farmacéuticas, es necesario tener en cuenta ciertas particularidades que ayudarán a optimizar tiempos y costos; y de esta manera poder alcanzar en forma más efectiva los objetivos que previamente acuerden los laboratorios involucrados. No solamente deben considerarse los aspectos técnicos propios del método y del material a analizar, sino que también debe tenerse presente la importancia de una buena comunicación y del trabajo multidisciplinario, que resultan claves para que la transferencia pueda darse sin dificultades; conociendo las responsabilidades de cada laboratorio y dejando en claro cuáles son las necesidades y expectativas a cumplir.

Este artículo describe, en base a nuestra propia experiencia, algunos elementos que resultan útiles evaluar al momento de encarar la transferencia de un procedimiento analítico haciendo foco en el objetivo final, que es obtener resultados confiables que reflejen la calidad de los productos, independientemente del laboratorio y el personal involucrado en el análisis.

 

La Farmacopea de los Estados Unidos de América (USP), en su capítulo <1224> define la transferencia de procedimientos analíticos, también conocida como transferencia de método analítico, como el proceso documentado que califica a un laboratorio (que recibe el nombre de laboratorio o unidad receptora) para utilizar un procedimiento analítico que se originó en otro laboratorio (llamado laboratorio o unidad de transferencia, originadora o desarrolladora). En consecuencia, la transferencia analítica permite asegurar que la unidad receptora posee el conocimiento adecuado del procedimiento analítico y la capacidad y los recursos necesarios para ejecutarlo en sus instalaciones según lo previsto, y así poder generar resultados GMP relevantes.

Teniendo presente el rol de las CDO (“Contract Development Organizations”) en la tercerización del desarrollo de formulaciones farmacéuticas, las transferencias analíticas son una instancia muy importante previa al lanzamiento comercial de un producto. Esto adquiere especial relevancia en los productos farmacéuticos transdermales, ya que en muchos casos requieren análisis de control de calidad específicos (USP <3> “Topical and Transdermal Drug Products – Product quality Tests”), que no suelen aplicarse en otro tipo de formas farmacéuticas.  

La transferencia analítica no solo involucra el aspecto técnico vinculado al intercambio de conocimiento teóricos y prácticos necesarios para reproducir el procedimiento de análisis, sino que también se ponen en juego otras aptitudes, como por ejemplo la comunicación, la adaptabilidad y el trabajo en equipo entre los integrantes de los laboratorios participantes. La existencia de un método robusto y validado, junto con estas habilidades blandas del personal involucrado, ayudarán a lograr una exitosa transferencia analítica.

Asimismo, los ejercicios de transferencia analítica se vinculan también con el concepto de transferencia de tecnología. Por un lado, el incremento en la tercerización de manufactura y análisis y, por otro las crecientes exigencias regulatorias, hacen necesario que los laboratorios analíticos lleven adelante las transferencias de métodos bajo el entorno de las Buenas Prácticas de Manufactura y, de esta forma, garanticen que los controles realizados sobre los productos farmacéuticas resulten confiables, independientemente de las instalaciones y los recursos involucrados en el análisis.

 

Clasificación de las transferencias analíticas

La USP describe los siguientes tipos de transferencias analíticas:

 

·       Ensayos comparativos

 

Ambos laboratorios analizan las mismas muestras y luego se aplican herramientas estadísticas para la evaluación comparativa de los resultados.

En general, se elige esta clase de transferencia para métodos complejos, que se encuentren en instancias de desarrollo avanzadas o bien, método previamente validados en la unidad originadora.

 

·       Covalidación

 

Implica la participación de la unidad receptora en la validación analítica llevada adelante por la unidad de transferencia. Esto suele formar parte de la precisión, ya sea como precisión intermedia (intralaboratorio) o como reproducibilidad (interlaboratorio).

Suele ser la transferencia de elección para métodos que se encuentran en etapas preliminares de desarrollo o procedimientos aún no validados, ya que la unidad receptora se ve involucrada en la validación analítica llevada a cabo por la unidad de transferencia.

 

·       Revalidación o validación parcial

 

El laboratorio receptor ejecuta la validación analítica en forma completa o parcial, partiendo de un método previamente desarrollado y validado por el laboratorio originador.

 

·       Omisión de transferencia

 

La justificación de las excepciones a las transferencias analíticas debe quedar debidamente documentadas, pudiéndose dar en los siguientes casos:

o   - si la composición del producto y/o concentración del principio activo es similar a una existente y el análisis se realiza según un método ya aplicado por unidad receptora;

o   - para métodos compendiales que solo requerirán Verificación por parte de la unidad receptora;

o   - si el procedimiento analítico es igual o similar a un método ya aplicado por el laboratorio receptor;

o   - si el personal a cargo del desarrollo, validación o análisis en la unidad de transferencia se traslada e instala al laboratorio receptor

 

Tal como se muestra en la siguiente tabla, Amarin Technologies ha sido la unidad originadora en múltiples transferencias analíticas de métodos para sus productos transdermales.

PROYECTO

UNIDAD RECEPTORA

TIPO DE TRANSFERENCIA ANALÍTICA

Fentanilo TDS

Laboratorios Beta

Argentina

Revalidación

Bouty

Italia

Revalidación

LTS

Alemania

Revalidación

Diclofenac gel 1%

Amarin Technologies QC

Argentina

Covalidación

Rivastigmina TDS

Laboratorios Beta

Argentina

Revalidación

Amarin Technologies QC

Argentina

Covalidación

Asofarma

Argentina

Ensayos comparativos

Zodiac

Brasil

Revalidación

Selegilina TDS

Amarin Technologies QC

Argentina

Covalidación

Core Tech

Estados Unidos

Revalidación

Buprenorfina TDS

Amarin Technologies QC

Argentina

Covalidación

Tapemark

Estados Unidos

Revalidación

 

Los laboratorios originador y receptor deben acordar el mejor diseño para la transferencia analítica. Uno de los principales factores a tener en cuenta son los requisitos regulatorios que suelen variar entre los diferentes mercados. Existen resoluciones específicas referidas a validación y transferencia analítica, por ejemplo, la RDC166/2017 emitida por la Agencia Regulatoria Brasilera - ANVISA-donde se definen claramente los lineamientos a seguir para dichas actividades. Además, existen otros puntos a tener en cuenta como ser los costos, los tiempos, la complejidad del material o el producto a analizar, la experiencia del laboratorio receptor en la técnica de análisis, etc.

 

El comienzo del desafío: la pretransferencia

Durante la etapa de pretransferencia, la unidad de transferencia es la responsable de compartir con la unidad receptora los antecedentes generados durante el desarrollo del método analítico que ayudarán a conocer mejor el producto y el procedimiento a transferir. Esto implica el intercambio de información técnica, incluyendo informes de desarrollo analítico, reportes de validación analítica, hojas de seguridad, cromatogramas de referencia, perfil de impurezas del producto, recomendaciones de marcas específicas de reactivos u otros insumos (filtros, columnas cromatográficas), etc.

La unidad receptora debe redactar el método analítico respetando los procedimientos definidos en su sistema de calidad, y basándose en la descripción suministrada por el laboratorio desarrollador. Es deseable que este último realice una revisión del documento final previo al inicio de la transferencia.

Considerando que muchos laboratorios no cuentan con experiencia en el manejo de parches transdérmicos, geles o cremas, es sumamente importante el entrenamiento de todo el personal técnico de la unidad receptora involucrado en la transferencia. Esta capacitación puede incluir el manejo de terminología específica para productos transdermales (ej. lámina de despegue, lámina de soporte, cohesividad), los requerimientos de los equipos y los insumos a utilizar, la definición de los pasos críticos de la preparación de soluciones, información acerca de su estabilidad y condición de almacenamiento, las fórmulas de cálculo y expresión de resultados, etc. La capacitación debe quedar debidamente registrada y puede darse a través de consultas telefónicas, videoconferencias o vía e-mail, visitas presenciales, intercambios de videos o fotos o cualquier otra herramienta que ayude a que el personal de la unidad receptora adquiera experiencia en el manejo del producto y en la aplicación del procedimiento analítico a ser transferido.  

En esta instancia, es importante que el laboratorio receptor pueda reproducir en la práctica los ensayos para familiarizarse con el procedimiento y ponerlo a punto en sus instalaciones utilizando sus propios instrumentos y equipos que tienen que encontrarse debidamente calibrados y calificados. Estas pruebas preliminares permiten garantizar el cumplimiento de los requisitos propios de la metodología o detectar la necesidad de ajustes a procedimientos internos; en algunos casos, puede ser útil analizar muestras controles o enriquecidas con el analito. Durante la pretransferencia los analistas del laboratorio receptor plantean sus dudas o detectan las potenciales dificultades que puedan surgir durante la transferencia analítica y, trabajando en conjunto con el laboratorio desarrollador, se aclaran las inquietudes o se proponen las soluciones a estos posibles inconvenientes.

Muchas veces la etapa de pretransferencia abarca, además del enfoque técnico, algunas definiciones relacionadas al suministro de materiales necesarios para el ejercicio de transferencia, incluyendo la gestión de licencias de exportación/importación, permisos para sustancias controladas o la evaluación de temas logísticos como el transporte o condiciones de almacenamiento especiales de los insumos que se usarán en la transferencia analítica o la definición de los proveedores de los estándares de impurezas. Es aconsejable, evaluar estos puntos en forma previa ya que pueden impactar en los costos y tiempos de la transferencia.  

En algunos casos, las diferencias en el equipamiento (hardware y/o software) que existan entre ambos laboratorios participantes pueden requerir algún ajuste del procedimiento analítico. Estas modificaciones respecto del método original, deben quedar adecuadamente documentadas, incluyendo un análisis de riesgo en el que se evalúa su criticidad y el impacto del cambio sobre el estado de validación del método analítico a transferir.

En algunas oportunidades, el laboratorio receptor no cuenta con los equipamientos específicos para el análisis de productos transdermales y surge la necesidad de compra de nuevos equipos o accesorios para equipos ya existentes. En estos casos, la unidad receptora define los requisitos de calificación y los procedimientos operativos de uso y mantenimiento; y puede ser útil contar con la asistencia técnica de la unidad de transferencia, que, en base a su experiencia, ayuda a definir algunos puntos particulares de la nueva adquisición.

 

Una vez más, la importancia de la documentación GMP

Una vez finalizada la pretransferencia y acordado el tipo de transferencia analítica, es momento de definir las responsabilidades de cada laboratorio, el diseño de los experimentos (incluyendo cantidad de lotes, número de replicados, tipo de muestra a analizar, etc), los resultados a reportar (es aconsejable incluir tablas modelos para presentación de datos), el procedimiento para cálculos y análisis estadísticos y los criterios de aceptación. También es importante tener en claro el procedimiento a seguir en caso de algún incumplimiento o desvío, ya que ambos laboratorios se verán involucrados en la investigación de la causa raíz y las acciones correctivas y preventivas asociadas. Todo esto se describe en los protocolos de transferencia, que deben ser aprobados por ambas partes antes del comienzo de las tareas analíticas.

En la mayoría de los casos, al término de la transferencia la unidad receptora es la encargada de preparar un informe de transferencia donde se presentan los resultados obtenidos en relación al criterio de aceptación predefinido en el protocolo, junto con las conclusiones que confirmen que el laboratorio receptor se encuentra calificado para ejecutar el procedimiento. Dicho informe también debe ser aprobado por la unidad de transferencia, realizando una evaluación integral y detallada de los datos crudos y los resultados finales y verificando el cumplimiento del objetivo de la transferencia analítica.

 

El camino hacia una transferencia analítica exitosa

En conclusión, la transferencia del método analítico complementa y acompaña el estado validado del mismo, respetando los procedimientos del sistema de calidad y cumpliendo con las exigencias regulatorias del país donde se comercializará el producto. Para productos transdermales, muchas veces representa un desafío mayor, ya que la unidad receptora puede estar transitando su primera experiencia en el análisis de este tipo de formas farmacéuticas, lo cual representa un aprendizaje e incrementa las expectativas.

Los resultados exitosos en una transferencia de método dependen, entre otros factores, de la comunicación transparente y dinámica entre las partes, la predefinición de las objetivos y responsabilidades de los laboratorios participantes, el entrenamiento del personal involucrado, las características de equipamiento y la generación de documentación completa y clara, explicando detalles prácticos que resulta relevantes para el buen entendimiento del producto y del método analítico a transferir.

Amarin Technologies cuenta con un equipo de colaboradores y profesionales con amplia experiencia en la ejecución de transferencias analíticas con empresas locales y extranjeras. Nuestro compromiso consiste en generar un espacio de diálogo, brindando asistencia técnica a otros laboratorios para que los métodos analíticos desarrollados en Amarin Technologies sean ejecutados satisfactoriamente, obteniéndose resultados confiables que reflejen la calidad de nuestros productos.

 

Referencias Bibliográficas

·       USP <1224> “Transfer of analytical Procedures” <3> “Topical and Transdermal Drug Products – Product quality Tests”)

·        Handbook of Modern Pharmaceutical Analysis, Chapter 14: Analytical Methodology Transfer, Stephen Scypinski

·       Transfer of Analytical Procedures: Position Paper, M. Limerger, J. Ermer, K. Lis, T. Faust, I. Astner, D. Behrens, H. Hower-Fritzen y H. Watzig

·   The Central Role of Analytical Method Development and Validation in Pharmaceutical Development, Robert W. Lee PhD y Laurie Goldman. Life Science Connect

·       Transfer of Analytical Procedures according to the New USP Chapter <1224> – An Overview, Gajanan M. Naik, Veerendra Yeligar. International Journal of Pharmaceutical Research Vol. 4. No.2. pp 599-601 April-June 2012

·       Pharmaceutical Research and Manufacturers Association Acceptable Analytical Practice for Analytical Method Transfer; Stephen Scypinski, Darryl Roberts, Mary Oates, and Joseph Etse Pharmaceutical Technology March 2002

·       Resolution ANVISA Nro. RDC 166 de 24-Jul-2017

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